Sorge sul luogo santo più antico di Monfalcone, legato al rinvenimento, a bordo di un’imbarcazione alla deriva nel golfo di Panzano, di una statua della Madonna col Bambino, ora posta sull’altare maggiore. Le prime citazioni risalgono al XII secolo. Le vicende del territorio, intrise di scontri e invasioni, portarono a un lento abbandono della Pieve, in favore della chiesa di Sant' Ambrogio protetta dalle mura cittadine. Del periodo veneziano sono i lavori di rifacimento e ampliamento dell'edificio trecentesco, tra cui gli affreschi di Arsenio Nigris.
Ricostruito nel 1844, l'edificio, di stile neoclassico e decorato dagli affreschi del veneziano Sebastiano Santi, venne danneggiato dai bombardamenti della Grande Guerra. Il Santuario passò nel 1927 ai Frati Francescani. Nel 1943 Agostino Pegrassi raffigurò due momenti pittorici rappresentanti l'arrivo della statua della Vergine, considerato il momento fondativo della prima chiesa della Marcelliana, e il voto per la peste del 1386.
